对于研究人员来说，项目有时就像婴儿一样，没有什么比看着你的孩子长大更令人满意的了。对于细胞和发育生物学教授威廉·坦西(William Tansey)来说，这个婴儿诞生于10年前，当时他和癌症研究教授、生物化学教授斯蒂芬·费斯克(Stephen Fesik)、奥林·h·英格拉姆二世(Orrin H. Ingram II)发现，一种名为WDR5的蛋白质是MYC的“犯罪伙伴”，MYC是一种转录因子和致癌基因，在癌症中经常发生突变。事实上，据估计，每年约有三分之一的癌症死亡是MYC失调造成的。

这个研究宝宝成长得很快。Tansey、Fesik和世界各地的其他研究人员仅在过去五年中就发表了数百篇关于WDR5的论文。这些发现包括:WDR5将MYC招募到染色质上，以控制癌细胞用来制造茁壮成长所需蛋白质的基因的表达。因此，WDR5是治疗myc相关癌症的优秀药物靶点候选物。

Tansey和Fesik之前的研究发现了WDR5抑制剂，称为WIN-site抑制剂(WINi)。WINi仅被证明对少数几种罕见的癌症类型有效。但是，在他们最近的一篇论文中，坦西聘请了药理学名誉教授维托·夸兰塔(Vito Quaranta)，帮助分析了来自20种不同癌症类型的300个癌细胞系对WINi的敏感性。

他们发表在《美国国家科学院院刊》上的最新研究表明，血癌对WINi的作用特别敏感，并且在动物模型中，将WINi与venetoclax联合使用可以提高药物抑制白血病进展的效果;venetoclax是美国食品和药物管理局批准用于治疗急性髓性白血病的药物。WINi和venetoclax之间的协同作用意味着临床医生可能能够减少治疗所需的venetoclax剂量，从而减少其副作用，同时潜在地改善白血病患者的预后。

Quaranta并不是这个项目中唯一的合作者。“与刘琦的合作帮助我们了解了抑制剂与venetoclax联合的作用机制。与Michael Savona的合作使我们能够证明我们的抑制剂与venetoclax联合使用是有效的。”刘是生物统计学教授，萨沃纳是医学教授。

“这是一个非常土生土长的故事，”坦西说。“我很感激这里有这么多世界级的专家，我们可以与他们合作，完成如此有力的研究。”坦西还与中田纳西州立大学的April Weissmiller、国家癌症研究所的William Moore和弗雷德里克国家癌症研究实验室的Gordon Stott合作撰写了这篇论文。

目前，这个研究婴儿的潜力正在倍增。“在这项工作之前，我们预计未来的药物只有有限的临床效用，”坦西说，指的是之前的研究结果表明，WINi仅对少数罕见的癌症类型有效。“我们发现白血病和淋巴瘤细胞对WINi具有广泛的敏感性，无论是在体外还是在体内，这代表了WINi在临床中可能受益的癌症病例数量的显著增加。”血液传播的癌症——白血病、淋巴瘤和骨髓瘤——在美国每年诊断出的所有癌症中约占10%，每年癌症死亡人数约占3%。

该论文的作者指出，在基于细胞的研究中，一些实体癌细胞系，特别是来自卵巢癌和乳腺癌的细胞系，也对WINi敏感，这一发现构成了一个尚未探索的研究领域。在美国，这两种类型的癌症都构成了重大的疾病负担:乳腺癌是女性中第二常见的癌症类型，卵巢癌是女性中第二常见的妇科癌症类型。此外，乳腺癌和卵巢癌密切相关，乳腺癌的诊断增加了患卵巢癌的风险，反之亦然。

针对血液、乳腺癌和卵巢癌的治疗意味着WINi具有巨大的潜力。但在它们能够帮助患者之前，坦西说:“这些研究将帮助我们了解如何将WINi应用于临床，以及如何最大限度地利用它们来改善血液恶性肿瘤。”与此同时，他补充说，“国家癌症研究所正在与我们合作，将这些抑制剂开发成药物。”

这个《世界发展报告5》的研究宝贝现在可以自立了。哦，它要去的地方。

更深

论文“WD重复结构域5抑制剂的扩展分析揭示了治疗血液恶性肿瘤的可行策略”于2024年8月发表在《美国国家科学院院刊》上。

资金

这项研究由美国国立卫生研究院、美国国家癌症研究所、美国国家过敏和传染病研究所、美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、征服癌症基金会、冒险基金会、贝弗利和乔治罗林斯基金会、比夫鲁滕伯格基金会、罗伯特J.克莱伯格和海伦C.克莱伯格基金会资助。

共享资源

本研究利用了VANTAGE、转化病理学共享资源、高通量筛选设施、生物分子核磁共振设施和质谱研究中心。